药物研发最热门靶点述评 [复制链接]

年药物研发最热门靶点逐个述评

1.癌症

年后肿瘤信号网络被逐渐阐释、完善，大量的分子靶向药物进入临床研究、走上市场，近年针对受体酪氨酸激酶靶点如Bcr-Abl(见1.1)、VEGF/VEGFRs(见1.2)、PDGF/PDGFRs(见1.3)、EGFR/HER2(见1.5)、ALk(见1.7)已有多个药物上市，me-too品种的研发逐渐放缓，但扩展适应症、克服耐药性、优化治疗方案的研究还没有结束。

目前肿瘤信号网络中，FGFR(见1.4)、c-Met(见1.6)、HER3(见1.5)、Hedgehog(见1.13)等靶点吸引了不少的研究，但最热的当是PI3K/Akt/mTOR(见1.15)、Raf/MEK/ERK(见1.16)两条细胞内信号通路。年FDA批准了BTK抑制剂ibrutinib，对CLL的疗效很好，吸引了一些药企开发me-too/me-better药物。

涉及细胞周期调控的靶点如Aurora激酶(见1.8)、CDK(见1.9)、ChK(见1.10)也有不少新药在研，最耀眼的无疑是CDK4/6抑制剂，已经有三个分子推进到后期开发，而Aurora激酶和ChK抑制剂则大多在早期临床失败。针对DNA损伤修复的PARP(见1.11)的药物研发也回暖，而针对蛋白-蛋白相互左右的新靶点如Bcl-2(见1.12)、MDM2(见1.14)、IAP也有多个分子进入临床研究。

特别值得一提的是表观遗传调控剂，早年发现的阿扎胞苷、地西他滨等被证明为DNA甲基转移酶抑制剂，目前研究得最多的是HDAC抑制剂(见1.17)，表观遗传的其他靶点如组蛋白赖氨酸甲基转移酶EZH2、组蛋白H3甲基转移酶DOT1L、溴结构域蛋白BET等也开展了大量基础研究。

近来抗癌领域最耀眼的无疑是免疫疗法，调节CTLA4、PD1/PDL1、4-1BB、OX40、CD27等免疫检查点(见1.18)可以激活T细胞免疫应答，而基因工程修饰的CAR、TCRT细胞的应用更是标志着个性化免疫治疗时代的到来。

1.1.Bcr-Abl抑制剂

Bcr-Abl抑制剂主要用于治疗慢性粒细胞白血病（CML），目前FDA已经批准伊马替尼、尼罗替尼、达沙替尼、ponatinib等多个药物，其中第三代Bcr-Abl抑制剂ponatinib可克服

TI耐药突变。我国自主研发的氟马替尼、美迪替尼已经进入临床研究，广药集团的ponatinib类似物HQP即将申报临床。由于已经有多个药物上市，药企基本没有再研发新的Bcr-Abl抑制剂。

1.2.VEGF/VEGFRs抑制剂

VEGF/VEGFRs是经典的血管生成信号通路，可用于治疗多种实体瘤和湿性年龄相关性*斑变性（AMD），FDA已经批准的针对VEGF/VEGFRs单抗或融合蛋白有贝伐珠单抗、雷珠单抗、阿柏西普、ramucirumab，我国自主研发的康柏西普（商品名：朗沐）已于年上市。

针对VEGFR的小分子往往对其他酪氨酸激酶也有抑制作用，这类药物也已经上市了索拉非尼、舒尼替尼等多个，我国也申报了许多类似物。值得注意的是，年FDA批准ramucirumab用于治疗胃癌，江苏恒瑞自主研发的阿帕替尼也即将上市。

1.3.PDGF/PDGFRs抑制剂

PDGFRs与VEGFRs的相似度较高，很多小分子药物是VEGFRs/PDGFRs同时抑制的，比如索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼。年1月Bayer支付万美元携手Regeneron，共同开发anti-PDGFRβ单抗，联合阿柏西普用于治疗湿性AMD；年5月Novartis以10.3亿美元从OphthotechCorporation买下III期anti-PDGF药物Fovista，用于治疗湿性AMD。

1.4.FGF/FGFRs抑制剂

FGFRs与VEGFRs、PDGFRs一样，也涉及肿瘤的增殖和血管的形成，但至今仍然没有FGFRs抑制剂上市。BoehringerIngelheim研发了VEGFR/PDGFR/FGFR抑制剂nintedanib，用于治疗非小细胞肺癌、特发性肺纤维化，年1月获得FDA突破性药物资格。

我国自主研发了FGFRs/VEGFRs抑制剂德立替尼（lucitanib，E-，AL），几经辗转美国、日本的权益为ClovisOncology所有，美、日、中以外的权益被Servier收购，目前该药在国内已经申报临床，并且得到了重大新药创制专项的支持。

1.5.EGFR/HER2/HER3抑制剂

EGFR、HER2、HER3都是ErbB家族酪氨酸激酶，已上市的药物包括anti-EGFR单抗、anti-HER2单抗及ADC、EGFR抑制剂、EGFR/HER2抑制剂，用于治疗非小细胞肺癌、HER2阳性乳腺癌、结直肠癌、头颈癌等实体瘤。

第三代EGFR抑制剂可克服TM耐药突变，AZD、CO-引起全球的